受賞者寄稿文

川崎医科大学大学院　河原　辰由樹
（令和7年度　受賞者）

オシメルチニブ耐性肺がんに対するROR1阻害薬による耐性克服の可能性

　この度は令和7年度公益財団法人川崎医学・医療福祉学振興会教育研究助成を賜りましたことを心より御礼申し上げます。本助成により、オシメルチニブ耐性肺がんに対する新たな治療戦略の可能性について検討する機会をいただきました。
　上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異は、本邦において肺腺がんの約50％に認められます。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）はこれらの症例に対して高い治療効果を示しますが、T790MやC797Sなどの獲得変異、バイパスシグナルの活性化、小細胞がんへの形質転化など、さまざまな機序により耐性化はほぼ不可避であり、進行EGFR変異陽性肺がんの治癒を妨げる大きな要因となっています。
　現在、第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブが初回治療として広く使用されていますが、その耐性機序には未解明な点も多く残されています。私たちはこれまで、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）に着目し、ROR1阻害が第1世代EGFR-TKI耐性克服につながる可能性を報告してきました。ROR1は多くの肺がん組織で発現する一方、正常組織での発現は限定的であり、有望な治療標的となり得る分子です。
　本研究では、EGFRエクソン19欠失変異陽性肺腺がん細胞株（PC-9）にオシメルチニブを持続曝露することで、新たにオシメルチニブ耐性株（PC-9/OsmR2）を樹立しました。この細胞株はC797S変異やMET増幅を認めず、既知の代表的耐性機序に依存しないモデルです。
　in vitro実験では、オシメルチニブとROR1阻害薬を併用することで、耐性株において増殖抑制効果の増強が認められました。また、シグナル伝達分子のリン酸化抑制も確認され、ROR1阻害が耐性克服に関与する可能性が示唆されました。さらに、現在in vivoモデルにおいても併用効果を検討しており、引き続きデータの集積を進めている段階です。
　本研究はまだ基礎的検討の段階ではありますが、オシメルチニブ耐性克服という臨床的課題に対し、新たな分子標的治療の可能性を示す一歩になったと考えています。今後も研究を継続し、将来的に臨床応用へとつなげられるよう努めてまいります。
　改めまして、本研究をご支援いただきましたことに深く感謝申し上げます。

［令和8年4月1日掲載］